Funder JW, Carey RM, Mantero F, et al. Управлението на първичен алдостеронизъм: откриване на случаи, диагностика и лечение: Насоки за клинична практика на ендокринното общество. J Clin Endocrinol Metab. 2016 май; 101 (5): 1889-916. doi: 10.1210/jc.2015-4061. Epub 2016 март 2. PubMed PMID: 26934393.

хипералдостеронизъм

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЕТИОПАТОГЕНИЯ Нагоре

Първичният хипералдостеронизъм е нарушение, характеризиращо се с хиперсекреция на алдостерон, което е относително независимо от системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAA), вътресъдовия обем и концентрацията на калий в кръвта и не се инхибира след теста с претоварване с натрий. В дисталната бъбречна тубула алдостеронът увеличава реабсорбцията на Na + и водата и елиминирането на K + и H +. Излишъкът му води до развитие на артериална хипертония и съдови увреждания.

1) По-често

а) Двустранна адренокортикална хиперплазия (двустранен идиопатичен хипералдостеронизъм): най-честата причина с различна клинична и лабораторна тежест.

б) Алдостерон-секретиращи аденоми (синдром на Кон): това е резултат от моноклонална пролиферация. Секрецията на алдостерон не зависи от ангиотензин II, но е свързана с ежедневните колебания в серумната концентрация на АСТН.

2) По-рядко

а) Едностранна адренокортикална хиперплазия (микро или макронодуларна).

б) Семеен хипералдостеронизъм. Тип I: Това се дължи на кръстосването на гените CYP11β2 (кодиращи алдостерон синтаза) и CYP11β1 (кодиращи 11β-хидроксилаза), което води до образуването на химерен ген, отговорен за синтеза на алдостерон в надбъбречната зона, фасцикуларна, в зависимост от АКТХ. Прилагането на дексаметазон (който понижава нивата на АСТН) инхибира прекомерната секреция на алдостерон и поради това се нарича отстраним глюкокортикоиден алдостеронизъм (отстраним глюкокортикоиден алдостеронизъм, GRA). Тип II: фамилен алдостерон-секретиращ аденом и/или двустранна идиопатична хиперплазия; хипералдостеронизмът не зависи от ACTH, генетичният дефект е неясен, въпреки че вероятно засяга гена CYP11b2 . Тип III: причинено от мутация на зародишна линия в гена на калиев канал KCNJ5. Представя се със значителна надбъбречна хиперплазия и тежки симптоми на хипералдостеронизъм.

в) Алдостерон-секретиращ надбъбречен кортикален карцином.

г) Тумори с извънматочна продукция на алдостерон (например новообразувания на яйчниците или бъбреците).

Соматични мутации на гена KCNJ5 са показани при 50% от пациентите, засегнати от секретиращи алдостерон аденоми на надбъбречната жлеза, чийто окончателен израз определя, че калиевите канали са по-малко селективни, позволявайки потока на натриевите йони и по-късно на калция към клетките на слой гломерулна надбъбречна жлеза, като по този начин увеличава синтеза на алдостерон. При пациенти с надбъбречни аденоми, при които е демонстрирана мутация на гена KCNJ5, симптомите на хипералдостеронизъм са силно изразени.

КЛИНИЧНА КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕНА ИСТОРИЯ Върх

Симптоми: основният симптом е съществуването на резистентна артериална хипертония, често с тежко протичане, но през последните години подобряването на диагностичните техники направи възможно диагностицирането на първичен хипералдостеронизъм в случаи на по-малко тежка хипертония; рядко се появяват други симптоми като мускулна слабост, полиурия, полидипсия, парестезии и мускулни крампи, тетания (симптоми поради силен дефицит на калий и алкалоза); нормоволемия (в началото се наблюдава хиперволемия поради задържане на вода и натрий, по-късно спонтанна диуреза и нормализиране на обема на извънклетъчната течност - феноменът на изтичане - вероятно свързан с повишена секреция на предсърден натриуретичен пептид).

В допълнение към хипертоничния си ефект, хроничният излишък на алдостерон действа синергично с ангиотензин II, което води до некроза, фиброза и пролиферация на миоцитите, сърдечна хипертрофия, ремоделиране и съдова фиброза и увреждане на съдовата ендотелна функция. В бъбреците, особено при наличието на висок прием на натрий в диетата, се развиват увреждания в малките и средните артериоли, което води до нефропатия.

Трябва да се извършат диагностични тестове, за да се открие първичен хипералдостеронизъм при пациенти с артериална хипертония:

1) умерена (> 160-179/100-109 mm Hg) или тежка (> 180/110 mm Hg)

2) устойчиви (> 140/90 mm Hg въпреки употребата на 3 хипотензивни лекарства)

3) със спонтанна или индуцирана от диуретици хипокалиемия

4) с случайно открит надбъбречен тумор (инциденталома)

5) при пациенти с роднини от първа степен, диагностицирани с хипералдостеронизъм или с фамилна анамнеза, която показва ранна честота на артериална хипертония или мозъчно-съдови инциденти при пациенти с RAA → по-късно, с нормален прием на натрий и калий в диетата; колкото по-висок е приемът на натрий, толкова по-голяма е вероятността от хипокалиемия. При някои пациенти хипокалиемията е очевидна по време на хипотензивно лечение с диуретици.

2) Повишена екскреция на калий в урината при пациенти с хипокалиемия (> 30 mmol/d).

3) Серумна концентрация на натрий, близка до ULN или лека хипернатриемия.

4) Метаболитна алкалоза.

2. Хормонални тестове: трябва да се вземат кръвни проби за оценка на плазмената активност на ренин (PRA) или плазмената концентрация на ренин (CPR) и плазменото ниво на алдостерон сутрин, оптимално след 2 часа престой. При хоспитализиран пациент вземете 2 кръвни проби: сутрин в хоризонтално положение и след 2 часа стояне. Преди хормоналните тестове на RAA системата, дефицитът на калий трябва да бъде компенсиран и лекарствата, които могат да повлияят на натриево-калиевия баланс и RAA системата трябва да бъдат оттеглени: спиронолактон, еплеренон, амилорид и други диуретици 4 седмици преди теста (резултатите са фалшиви отрицателни ); β-блокери, клонидин метилдопа (фалшиво положителни резултати), дихидропиридинови блокери на калциевите канали, ACEI, ангиотензин II рецепторни блокери (ARB) и ренинови инхибитори 2 седмици преди теста (фалшиво отрицателни резултати). Според много автори единствените лекарства, които могат да се прилагат на пациент, подложен на диагностичния процес на първичен хипералдостеронизъм, са: верапамил (препарат с удължено освобождаване) и α-блокери. Ако стойностите на кръвното налягане изискват използването на други хипотензивни лекарства, това трябва да се вземе предвид при тълкуване на резултатите.

PRA (или CPR) и плазмена концентрация на алдостерон при динамични тестове

а) Потискане на секрецията на ренин и алдостерон. Няма данни за намаляване на концентрацията на алдостерон в отговор на фактори, които инхибират активността на системата RAA: 3 дни диета с високо съдържание на сол (потвърдено чрез констатация за елиминиране на натрий в урината> 200 mmol/24 часа): урина алдостерон> 39 nmol/24 h (14 µg/24 h); Тест за потискане на каптоприл (25 mg перорално, след ≥1 h изправяне): не се наблюдава намаляване на плазмената концентрация на алдостерон ≥30% след 2 h в седнало положение; Тест за претоварване с 0,9% физиологичен разтвор: прилагайте iv. 0,9% разтвор на NaCl за 4 часа в доза 500 ml/h (трябва да се следи кръвното налягане и нивото на калий в серума и да се помни, че претоварването с физиологичен разтвор може да бъде опасно: при пациенти с хипертония може да доведе до криза хипертоник, а в случай на първичен хипералдостеронизъм до тежка хипокалиемия): плазмен алдостерон> 277 pmol/l (10 ng/dl). Тест за потискане с флудрокортизон (TSF) (0,1 mg 4 × d PO за 4 дни; трябва да се осигури адекватно добавяне на натрий и калий, поддържане на плазменото ниво на калий

4 mmol/l (определете серумно ниво 4 × d). Резултатите, които показват диагноза на първичен хипералдостеронизъм, са: серумна концентрация на алдостерон на 4-ия ден от теста> 166 pmol/l (6 ng/dl), ако PRA е намалена. Използването на факторите, които инхибират активността на системата RAA изисква особено внимание при пациенти с хипертония с хипокалиемия.

б) Стимулиране на секрецията на ренин и алдостерон . Няма данни за повишаване на ARP или CPR и на плазмената концентрация на алдостерон в отговор на стимулиращи фактори на системата RAA: 3 дни диета с ниско съдържание на натрий (до 20-30 mmol/ден, напр. Оризова и плодова диета), последвано чрез 3-4 h постурален тест или 2 h постурален тест, предшестван от приложението на 20-40 mg фуроземид. Обикновено PRA или CPR и концентрацията на алдостерон се увеличават 2-3 пъти по-високо от базалното им ниво след изправяне. След диета с ниско съдържание на натрий или след приложение на фуроземид също има увеличение няколко пъти по-голямо от изходното ниво.

3. Образни тестове. При CT: проява на надбъбречен тумор> 8-10 mm в диаметър. Удебеляването на надбъбречната ръка> 6-7 mm или на цялата жлеза> 10 mm се счита за патологично. Оценяването на бързината на интравенозно контрастно измиване помага при диференциалната диагноза между аденом (бързо измиване), карцином, метастази и феохромоцитом (бавно измиване). ЯМР: има чувствителност и специфичност, подобни на CT. Полезен е при диференциална диагноза на аденоми, секретиращи алдостерон и нефункциониращи тумори. Надбъбречната гамаграфия с белязан с 131I аналог на холестерола може да се използва за откриване на тумори, секретиращи алдостерон, по-големи от 1,5 cm.

4. Катетеризация на надбъбречните вени с оценка на концентрацията на алдостерон: това е безопасен метод за разграничаване на надбъбречната хиперплазия и аденом: концентрацията на алдостерон е 4-5 пъти по-висока от страна на тумора. Това трябва да се прави само в специализирани центрове.

1. Прожекция. Индекс на алдостерон-ренин (IAR или ADRR; той се получава от коефициента на следните концентрации, съответно: алдостерон [ng/dl] и ARP [ng/ml/h] или алдостерон [ng/dl] и CPR [ng/d ]) се определя след 2 часа престой сутрин, след предишно добавяне на калий, което осигурява серумна концентрация> 4 mmol/l. Концентрация на алдостерон> 416 pmol/l (15 ng/dl), намаляването на PRA 30 означава извършване на функционални тестове (стимулиране на секрецията на ренин или потискане на секрецията на алдостерон), с изключение на пациенти с хипокалиемия без друга очевидна причина, плазмена концентрация на ренин и концентрация на алдостерон> 20 ng/dl, при които могат да се извършват образни тестове и които впоследствие могат да бъдат насочени за хирургично лечение, без да са необходими тестове за потискане на секрецията на алдостерон, за да се потвърди тази диагноза. В случай на измерване на CPR (ng/l), ADRR, необходим за извършване на функционални тестове, е> 5.7.

2. Потвърждение на диагнозата първичен хипералдостеронизъм: отсъствие или недостатъчно потискане на секрецията на алдостерон чрез физиологични стимули (диета с ниско съдържание на натрий, 0,9% инфузия на NaCl [тест с физическо натоварване]) или лекарства (флудрокортизон, каптоприл) и липса на повишаване на PRA или CPR след изправяне (→ по-горе). Тестът iv. Претоварването с физиологичен разтвор, извършено в седнало положение, може да замени теста за потискане с флудрокортизон. Трябва да се помни, че претоварването с физиологичен разтвор може да бъде опасно при пациенти с хипертония (може да предизвика хипертонична криза) и може да причини тежка хипокалиемия.

3. Определяне на причината за автономната секреция. При установяване на диагнозата първичен хипералдостеронизъм се изискват радиологични изследвания: КТ или надбъбречна ЯМР и при необходимост катетеризация на надбъбречните вени, която има решаваща стойност (златен стандарт при диференциалната диагноза на първичен хипералдостеронизъм). При хора CYP11B2, CYP11B1, KCNJ5).

1) Надбъбречен корен аденом: концентрацията на алдостерон е по-висока, отколкото при надбъбречната хиперплазия, освен това при постуралния тест концентрацията на алдостерон не се увеличава и дори може да намалее.

2) Двустранна адренокортикална хиперплазия: изходната концентрация на алдостерон е по-ниска, отколкото в случай на аденом и при постурален тест се увеличава с> 30%, концентрациите на 18-OH-кортикостерон (непосредствен предшественик на алдостерон) и от кортизол.

3) Семеен хипералдостеронизъм: тази форма на хипералдостеронизъм трябва да се подозира при пациенти с хипертония, свързана с хипералдостеронизъм в детска възраст или когато хипералдостеронизъм се среща при роднини с анамнеза за инсулт в младост. При тип I приложението на дексаметазон инхибира секрецията на алдостерон.

1) Други причини за артериална хипертония, зависими от излишък на минералокортикоиди → Таблица 3-1.

2) Други причини за хипокалиемия → Глава. 19.1.4.1.

3) Вторичен хипералдостеронизъм: прекомерното стимулиране на дългосрочната RAA система (повишена PRA и висока концентрация на ангиотензин II) стимулира гломерулната зона, обуславяйки прекомерната секреция на алдостерон. Най-честите причини са: загуба на натрий, хиповолемия, поглъщане на високи дози лаксативи или диуретици, цироза на черния дроб с асцит, сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда, нефротичен синдром, стеноза на бъбречна артерия, секреция на ренин, ускорена фаза на високо кръвно налягане ( независимо от етиологията му), естрогени (при лекарства за хормонална терапия при менопауза или орални контрацептиви: те стимулират синтеза на ангиотензиноген).

4) Активираща мутация на минералокортикоидния рецептор, разкрита при бременни жени (рецепторът се активира от прогестерон).

1. Цели на лечението: нормализиране на кръвното налягане, серумна концентрация на калий и секреция на алдостерон.

2. Препоръчайте поддържане на правилно телесно тегло, умерена физическа активност и диета с ниско съдържание на сол (1. Антагонисти на минералокортикоидните рецептори. Показания: прилагайте преди операция за аденом, секретиращ алдостерон (след завършване на хормоналните диагностични тестове); случай, че операцията е противопоказана; или при двустранна адренокортикална хиперплазия (идиопатична или фамилна)

1) спиронолактон: прилагайте с храна, първоначално в доза 12,5-50 mg 2 × d, ако е необходимо постепенно увеличете до 100 mg 2 × d (администрирайте доза, която осигурява нормална концентрация на калий, без необходимост от добавки; след няколко месеца е възможно за намаляване на дозата дори до 25 mg 2 × d); нежелани реакции: гинекомастия (при 50% от мъжете с дози> 150 mg/ден), импотентност или нередовна менструация поради блокиране на действието съответно на андрогени или прогестагени, гадене, повръщане, диария

2) еплеренон: 25 mg 2 × d (може да се увеличи до 100 mg/d), има по-малко неблагоприятни ефекти от спиронолактон; след няколко месеца лечение може да се направи опит за намаляване на дозата, ако кръвното налягане е добре контролирано.

2. Други калий-съхраняващи диуретици: в случай на непоносимост към спиронолактон или липса на еплеренон, прилагайте амилорид 5 mg 2 × d, макс. 20 mg/d, свързани с хидрохлоротиазид 50 mg 1-2 пъти на ден.

3. ACEI: показан в случаи на двустранна надбъбречна хиперплазия, ако блокерите на минералокортикоидните рецептори не водят до нормализиране на кръвното налягане.

4. Глюкокортикоиди при фамилен хипералдостеронизъм от тип I: предимно дексаметазон 0,5-0,75 mg/ден.

Резекцията на секретиращ алдостерон аденом води до отслабване на симптомите при 35-70% от пациентите. В случай на невъзможност за установяване на диагнозата или неподходящо лечение, излишъкът на алдостерон, особено при висок прием на сол, не само води до хипокалиемия, но също така и високо кръвно налягане и последващото директно увреждащо въздействие върху миокарда и кръвоносните съдове, освен че може да обуслови нефропатия.

Таблица 3-1. Причини за хипертония, зависима от излишък на минералокортикоиди

Причина за високо кръвно налягане

Основни симптоми (различни от хипертония) и констатации на хормонален тест